里程碑式突破!“NMN教父”哈佛David Sinclair实现“返老还童”

David Sinclair是哈佛大学医学院的终身教授、Paul F. Glenn衰老生物学研究中心的主任。2013年,David Sinlcair发现补充NMN一周后,22个月大的小鼠(相当于人类6
David Sinclair是哈佛大学医学院的终身教授、Paul F. Glenn衰老生物学研究中心的主任。2013年,David Sinlcair发现补充NMN一周后,22个月大的小鼠(相当于人类60岁),返回到6个月(相当于人类20岁)状态。这一返老还童的研究结果让David Sinclair名声大噪。

David Sinclair是一个狂热的抗衰老实践者,他带领下全家(包括他的狗)服用NMN。而他自身也逐一尝试了白藜芦醇、二甲双胍、甚至雷帕霉素等物质,在去年的采访中Sinlair教授表示,51岁的他生理年龄是31.4岁。David坚信自己可以活过100岁,积极开展各种活动,本月其一项研究获得突破性进展。


 2020122日,大概是要被载入抗衰老历史的一天。因为,抗衰教父大卫·辛克莱教授和他的华人大弟子吕垣澄博士,在这天发表了一篇只有正常论文一半长度的短小报告[1]

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这项研究于2020122日刊登在顶级科研期刊《Nature》上。

斯坦福大学的传奇神经生物学家Andrew Huberman教授,第一时间对这篇报告发表了评论,感叹抗衰老就此进入了全新纪元[2]

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Andrew Huberman教授,第一时间对这篇报告发表了评论。

而顶级科研期刊《Nature》,则是直接把这项研究印上了自己的封面,黑底上标着四个白色大字:时光倒流

这项研究登上了《Nature》的封面,并被描述为TURNING BACK TIME “时光倒流

辛克莱教授对衰老的看法非常独到,他认为生物老化的核心原因,其实在于表观遗传的改变。如果说DNA决定着人体能生产哪些蛋白质,那表观遗传对DNA进行的甲基化修饰,则决定着人体是否能在正确的时间生产出正确的蛋白质[3]

做个类比的话,如果DNA是你厨房里的所有食材,那么表观遗传就是一本菜谱。每次下厨,你不可避免的会将油渍等污物溅到菜谱上,里面的文字会变得越来越不清晰,直到你连下一步是放糖还是臭豆腐都看不清。

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你做菜变得越来越难吃,绝大多数科学家都说是因为食材不再新鲜(DNA累积了大量损伤),但辛克莱却坚信,真正关键的问题是你的菜谱太脏了(表观遗传出现了改变)。想要清洗菜谱,目前最好的技术是山中因子

山中因子是对Oct4Sox2Klf4Myc这四种基因的统称,只要同时引发这四种基因的表达,就能迫使细胞进行表观遗传重编程,清除掉所有污渍变回原始的干细胞状态[4]

不过这项得过诺贝尔奖的技术,去污能力有点过于彻底,连细胞的个体印记都会一并消去,直接把脏菜谱洗成一叠白纸[5]

男人戴着耳机描述已自动生成

山中伸弥教授因发现山中因子的重编程功效而获得了诺贝尔奖

辛克莱团队通过分析过往的实验和反复试错发现,山中因子之所以会有这种问题,原因很可能在于其中的「Myc基因」,于是果断带着剩下的Oct4Sox2Klf4位成员单飞,组成了全新组合“OSK”

细胞实验显示,新组合OSK表现出了完全不亚于传统山中因子的重编程能力,只需诱发OSK表达5天的时间,便可以让一个老年细胞的基因表达状态重返年轻,而且细胞的个体印记得到了完好的保留

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OSK表达成功的引发了重编程,而且保留住了细胞的个体印记

然后到了这次研究的重头戏,辛克莱团队用一项活体实验,直接攻破了困扰整个学术界十余年之久的三项难题。

01

活体重编程

直接对活体动物进行表观遗传重编程,是一项复杂到几乎不可能完成的事情。当前学术界最尖端的重编程技术,也不过是先将老化的细胞移出体外,在培养皿中进行重编程后再重新植回,本质上其实还是一种干细胞治疗的变形[6]

辛克莱团队此次利用OSK的全新特性,重新设计了一套以AAV病毒注射配合DOX喂食引发重编程的双重保险系统。

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辛克莱团队设计了一种新的OSK治疗策略

研究人员发现,12个月大的中年小鼠,在接受了4OSK治疗后,视网膜节细胞中90%因衰老而表达异常基因被恢复到了年轻水平,甲基化生理年龄检测也显示,小鼠的生理年龄时钟,正在反向转动

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OSK逆转了小鼠的甲基化生理年龄

自此,人类首次在活体动物中实现了表观遗传重编程,调转了生理年龄时钟的转动方向。

02

神经再生

甲基化生理年龄的逆转,是否真的意味着功能上的返老还童?

要验证这件事,天下可能没有比视网膜节细胞更好的模型了。这种构成我们视网膜的神经细胞,在出生几天后就会失去自己的再生能力,而且一旦受到损伤,基本就是不可逆的失明[7]

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视网膜节细胞受损基本无法被修复

要让因为视网膜节细胞受损(比如青光眼)而失明的小鼠恢复视力,除了让细胞返老还童至初生时的状态,几乎没有别的可能[8]

研究人员先利用外科手术,斩断了各年龄段小鼠的视网膜节细胞轴突,造成了现今科技无法修复的永久失明。然而在2~5周的OSK治疗后,所有小鼠的视网膜节细胞,全都重获了初生时才具备的再生能力,重新健康的长出了新的轴突,并且恢复了原本的视力

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OSK治疗恢复了小鼠的视力

谨慎的辛克莱团队还在此处排除了另一种不理想的可能性——过度激活负责调节细胞生长的mTOR通路,同样可以促发神经再生[9](虽然效果极差)。

抑制mTOR通路活性才能延缓衰老,是当今学术界的通识,如果说OSK真的对mTOR通路具有激活作用,那么这项技术便几乎不可能对于抵抗衰老产生任何实质性的帮助

万幸,pS6磷酸化水平等测试显示,OSK的作用机理,完全不会干预到mTOR的活性

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OSK引发的神经再生与mTOR活性无关

自此,人类首次找到了引发视网膜节细胞再生,帮助失明患者重获视力的可能性。

03

无致癌性

传统山中因子真正致命的缺陷,是致癌

在进行表观重编程时,山中因子不可避免的需要引导细胞表现出一些类似肿瘤细胞的特征,所以丝毫不可控的偏差,都会直接导致细胞的癌变。事实上,在过去十几年的尝试中,绝大多数参与山中因子相关研究的实验动物,都死于了癌症[10]

而这次辛克莱团队的数据显示,全新的OSK重编程技术,几乎不具有任何致癌性,即便他们对各年龄段的小鼠进行了10-18个月的超长期OSK治疗,也没有观察到任何肿瘤发生率的提升。

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超长期OSK治疗没有造成肿瘤发生率的提升

自此,人类首次找到了一种安全的活体重编程技术

最后,研究人员还在人类的神经细胞中重新进行了一轮实验,OSK重编程的这些优势和功效得到了完美的重现,为这项技术的临床应用铺平了道路。

泄露天机

事实上这一研究,辛克莱教授早已透露。在他去年的畅销书《Lifespan》中,辛克莱教授在书中非常自豪的,反复的提及了一项关于帮助老年小鼠恢复视力的工作,说的就是今天介绍的这篇文章。

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辛克莱在自己的书中自豪的反复的提到了这项研究

虽然说大家熟悉的辛克莱教授是这项重磅研究的领导者,作者阵容中也不乏George ChurchSteve Horvath这样的大佬,但是这次上演时光倒流的真正英雄,其实是来自中国复旦大学的吕垣澄博士。

事实上,辛克莱教授在新书中分享了各种抗衰秘籍。而《LifeSpanwhy we age and why we don't have to》去年9月上市仅一周时间就登上《纽约时报》畅销书榜单第11位。今年Sinclair教授的新书有了中文译本,作为重要的合作伙伴,基因港王骏教授为其做序。为使更多人一窥其抗衰秘籍,台湾原装《可以不可以不变老》已正式在国内销售。

参考文献

[1]. Lu, Y., Brommer, B., Tian, X., Krishnan, A., Meer, M., Wang, C., . . . Sinclair, D. A. (2020). Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature, 588(7836), 124-129. doi:10.1038/s41586-020-2975-4

[2]. Huberman, A. D. (2020). Sight restored by turning back the epigenetic clock. Nature, 588(7836), 34-36. doi:10.1038/d41586-020-03119-1

[3]. Zhang, W., Qu, J., Liu, GH. et al. The ageing epigenome and its rejuvenation. Nat Rev Mol Cell Biol 21, 137–150 (2020). https://doi.org/10.1038/s41580-019-0204-5

[4]. Shi, Yanhong et al. “Induced pluripotent stem cell technology: a decade of progress.” Nature reviews. Drug discovery vol. 16,2 (2017): 115-130. doi:10.1038/nrd.2016.245

[5]. Cherry, Anne B C, and George Q Daley. “Reprogramming cellular identity for regenerative medicine.” Cell vol. 148,6 (2012): 1110-22. doi:10.1016/j.cell.2012.02.031

[6]. Sarkar, T.J., Quarta, M., Mukherjee, S. et al. Transient non-integrative expression of nuclear reprogramming factors promotes multifaceted amelioration of aging in human cells. Nat Commun 11, 1545 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-15174-3

[7]. Laha, Bireswar et al. “Regenerating optic pathways from the eye to the brain.” Science (New York, N.Y.) vol. 356,6342 (2017): 1031-1034. doi:10.1126/science.aal5060

[8]. Goldberg, Jeffrey L et al. “Retinal ganglion cells do not extend axons by default: promotion by neurotrophic signaling and electrical activity.” Neuron vol. 33,5 (2002): 689-702. doi:10.1016/s0896-6273(02)00602-5

[9]. Park, Kevin Kyungsuk et al. “Promoting axon regeneration in the adult CNS by modulation of the PTEN/mTOR pathway.” Science (New York, N.Y.) vol. 322,5903 (2008): 963-6. doi:10.1126/science.1161566

[10]. Yamanaka, S. (2020). Pluripotent Stem Cell-Based Cell Therapy—Promise and Challenges. Cell Stem Cell, 27(4), 523-531. doi:10.1016/j.stem.2020.09.014

[11]. Nakagawa, Masato et al. “Generation of induced pluripotent stem cells without Myc from mouse and human fibroblasts.” Nature biotechnology vol. 26,1 (2008): 101-6. doi:10.1038/nbt1374

[12]. Wernig, Marius et al. “c-Myc is dispensable for direct reprogramming of mouse fibroblasts.” Cell stem cell vol. 2,1 (2008): 10-2. doi:10.1016/j.stem.2007.12.001

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