关于抗衰老研究方向的“八大流派”

“返老还童”是个古老而富有想象力的的话题,在本文你既能看到“管住嘴,迈开腿”的传统的抗衰老理念,又能看到“吃屎抗衰老”的最新探索和尝试,人类离“长生不老”的梦想总会更进一步。本文由哈佛医学院的Ruby
“返老还童”是个古老而富有想象力的的话题,在本文你既能看到“管住嘴,迈开腿”的传统的抗衰老理念,又能看到“吃屎抗衰老”的最新探索和尝试,人类离“长生不老”的梦想总会更进一步。本文由哈佛医学院的Ruby小姐倾情呈现。

当你在百度搜索抗衰老时会出15,000,000左右个词条,当你在谷歌输入抗衰老则见大概33,100,000 条结果,如此众多纷繁的参考你真的有必要挑选解读吗?然而对抗衰老研究方向,你可能没有特别全面的了解。

人体在增龄过程中表现出以形态改变、功能减退以及代谢失调为特点的综合状态称为衰老。衰老的机体多伴有严重的退行性变,如肌肉萎缩、动脉粥样硬化、神经退行性变等,这些年龄相关疾病在使老年人失去生活质量的同时也给家庭和社会带来极大的负担。我们是否必须坦然无奈的接受衰老这样的命运安排呢?

哈佛医学院遗传学系教授兼Paul F. Glenn 衰老生物学中心联合主任David Sinclair 博士认为衰老是一种可以治疗的疾病,人类寿命没有最长极限。在过去的几百多年里,人们一直在与疾病抗争,已逐渐意识到尽管衰老不能完全被杜绝,但我们可以预防其发生,延缓其进程。

那么如何抗衰老?

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抗衰老是指为延缓、阻断甚至逆转衰老相关的现象并延长寿命所采取的措施[1] 1992年,Robert Goldman 博士和Ronald Klatz博士在美国芝加哥创立美国抗衰老医学科学院(A4M)A4M的成立也被认为是抗衰老医学(AAM)诞生的标志,揭开了抗衰老崭新的一页。抗衰老医学是建立在现代医学科学技术基础上,针对由衰老所引起的各种机体紊乱、功能失调和相关疾病,进行提前诊断、预防、治疗或延缓进程的一门多学科交叉的新兴医学学科。当前,随着老龄化问题的日益严重,如何才有效的抗衰老一直是医学探究和社会关注的主要问题之一。

管住嘴、迈开腿

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1. 热量限制,节食延寿

健康俗语不一定全是谬论,比如千金难买老来瘦,就有一定的科学依据,早在1935年,已有学者首先阐述了热量限制(CR)的理论,证实CR可以延长实验动物的寿命[2]。其原理是通过限制热量摄入,优化代谢过程,减慢基因控制程序运行,从而延缓衰老[3]。还有研究证实,热量限制可以引起激素水平[4]蛋白质组水平[5]的改变。比如今年伦敦大学学院的科学家们就发现,通过限制一组名为“GATA转录因子(GATA TFs)的蛋白质的活性能够延长果蝇的寿命。降低GATA TFs的益处可与能量限制延寿相媲美。

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调节哺乳动物寿命的主要代谢途径图


1:卡路里限制是最稳健的干预,可以延长哺乳动物的平均寿命和最大寿命。可能是由于受卡路里限制影响的通路的大小,包括降低的细胞因子水平、肥胖、IIS信号、甲状腺激素水平和脂联素增加。

2:响应这些变化,许多下游细胞通路被接合,包括SIRT1激活(Gray),IIS/磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信号(黄色)、AMPK/mTOR信号(紫色)和细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)信号转导(绿色)。

3:这些途径对卡路里限制的集体反应被认为促进细胞的适应性和最终寿命。激活自噬,应激防御机制和生存途径,同时衰减促炎介质和细胞生长。此外,有证据表明,通过mTOR,可以通过诸如雷帕霉素等药理学方法实现寿命延长。

箭头表示方向性和刺激性关系,而钝端线表示抑制作用。

资料来源:Barzilai N, Huffman DM, Muzumdar RH, et al. The critical role of metabolic pathways in aging


在平时日常生活中,我们可以通过适度控制饮食,即所谓的饮食限制(DR)抗衰老,延年益寿 。DR是针对总能量摄入的限制,通常缩减的幅度为 30%~40%,常用的实施方法为间断禁食。此方法已有百年历史,是目前研究最为广泛、证据最为充足的抗衰老方法[6]。有研究表明如果将患有严重衰老疾病小鼠的食量减少至原来的70%,小鼠们会表现得更为健康,其寿命将会延长至原来的3[7]DR也能够延长恒河猴的寿命并降低其罹患糖尿病、癌症、心血管疾病的发病率,促进大脑神经元的再生。并且人类研究数据提示长期的DR能够调节人体代谢,延缓生理性老化进程,并降低2型糖尿病、高血压、心血管疾病、肿瘤、痴呆等年龄相关疾病的发病率。DR延长寿命的内在机制可能与mTOR信号减少,Siauins激活,呼链中的NAD+水平升高有关。

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另外合理调整饮食也有助于延长寿命。有研究表明,全谷物饮食(包括玉米、糙米、燕麦、全麦面包等)可以降低心血管疾病相关的死亡风险,有助于延长寿命[8]长期低卡路里饮食也能延缓衰老。研究结果显示,长期的低卡路里饮食能够阻止与衰老相关的分子变化,但短期减少卡路里摄入不仅不能延缓与衰老相关的变化,反而还会使变化发生得更快。采用低卡路里饮食的时间越长,与年龄相关的变化发生得就越慢[9]。衰老会触发人体中的多种分子变化,包括表观遗传的改变。随着年龄的增长,DNA甲基化在基因组的某些部分会变得更加密集,而在其他部分甲基化程度又会降低。科学家们认为通过饮食限制、合理膳食,可帮助逆转因衰老引发的这些变化,提高预期寿命。热量限制+低脂肪饮食=抵抗衰老。小胶质细胞作为脑细胞的一种,其驱动的炎症反应与衰老密切相关。有研究证实低脂肪饮食结合热量限制阻止了老龄小鼠中小胶质细胞的激活,从而抵抗衰老[10]

2. 长期运动,恢复青春

有研究团队认为一周运动4-5次延缓心脏衰老。随着年龄的增长,人的动脉(负责输送血液进出心脏)容易硬化,从而增加患心脏病的风险。不同大小的动脉受不同运动量的影响是不同的每周运动2-3天可能就足以使中等大小的动脉硬化程度缩至最小,而每周运动4-5天才能使较大的中央动脉保持年轻。另外心肌细胞节律性受NAD代谢水平影响,运动可以通过提高NAD代谢能力,保护心脏。让较老的心脏和血管恢复青春 [11]。线粒体质量控制对维持细胞的健康至关重要, Beth Levine (自噬研究的领跑人)首次证实运动可以改变线粒体自噬,低氧联合运动可以提高骨骼肌线粒体自噬能力 [12-13]。坚持长期适量的运动不仅有助于保持身材,更能帮你抵抗衰老。

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心态好、睡眠饱

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3. 年轻心态,长生不老

除了管住嘴,迈开腿,健康的心理与年轻的心态亦可以抵抗衰老。长期的慢性压力是人类衰老的重要原因之一。慢性压力能对人的身体和精神造成刺激,破坏人体的内稳态[14]

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B2肾上腺素受体(B2AR)依赖性调节的示意图


B2肾上腺素受体(B2AR)依赖性调节的示意图:DNA损伤对儿茶酚胺长期分泌反应的影响的慢性应激。

资料来源: Hara MR,Kovacs JJ,Whalen EJ,et a1.A stress response pathway regulates DNA damage through beta2-adrenoreceptors and beta-arrestin-1 [J].


为了应对这一系列的精神压力,人体会通过应激机制以维持内稳态,其中包括交感-肾上腺髓质通路、下丘脑-垂体-肾上腺轴通路等。如果人体长期处于压力刺激下,这些通路将会不断被激活,这将引起自由基的累积和损伤,炎症因子的持续表达和分泌,最终导致人体各组织器官的衰老[15]。此外,老年人由于生理和心理机能的退化,相比年轻人更难以应对所受到的压力。一些负性生活事件(如丧偶、疾病)也更容易发生,因此老年人更容易受到压力的影响,更应该重视心理上的抗衰老。目前已有研究表明,积极的情绪能够增加人体的抗压能力,加速人们从负性生活事件中恢复,降低负性事件 所导致的心血管风险。同时对于老年人来说,积极情绪所带来的积极效应更为明显[16]。每天乐呵,长寿不老。

4. 每天睡饱,延缓衰老

世界睡眠医学学会(WASM)将「世界睡眠日」选定在每年3月第二周的周五,提醒人们睡眠与自身健康的密切关系与重要性。睡眠与抗衰老的关系更是密不可分。一般成年人平均睡眠时间约68个小时,不论是调节内分泌,如分泌生长荷尔蒙、压力荷尔蒙皮质醇,以至于免疫系统的正常运作、新陈代谢正常排毒、修补皮肤及黏膜细胞等,都需要充足的睡眠。研究表明睡眠可以影响人体多种细胞如骨骼肌细胞,皮肤表皮细胞的功能,通过抑制其合成代谢,增强其分解代谢,推旧出新,延缓衰老。想要拥有健康、延缓老化速度,必须重视睡眠品质[17]。想要年轻不老,记得睡饱喽。 

若是自律不好,难道要咬一口唐僧肉抗衰老?

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5. 抗衰老物质

合理饮食、长期运动、良好心态、优质睡眠等健康的生活方式能够抵抗衰老,但对很多人来说并不容易执行。随着对衰老相关信号通路和基因的深入研究,发现许多药物通过作用于衰老相关的信号通路起到抗衰老作用。较有代表性的药物包括二甲双胍、白藜芦醇、NAD等。

1)二甲双胍

临床用于治疗2型糖尿病的常用药,也是目前第一个美国FDA批准开展临床试验的抗衰老药物,近年来,陆续有研究报道二甲双胍具有延缓低等动物衰老的能力。有研究表明,二甲双胍不但可以增加实验小鼠对胰岛素的敏感性,还能显著延长其寿命,并证实了 GHRHGH-IGF-1/insulin信号通路的抗衰老应用前景[20]2015年,美国FDA批准了1项名称为“Targeting Aging with Metformin(TAME)”的人体药物研究,以评价是否能将二甲双胍作为抗衰老药物应用于临床[21]。今年中国研究学者[22]发现,低剂量二甲双胍可通过上调内质网谷胱甘肽过氧化物酶7GPx7)的表达延缓正常人类细胞的衰老进程。这些成果均为干预人类衰老提供了新的潜在靶点和思路。

二甲双胍通过NFR2-GPX7通路延缓衰老的模型图


二甲双胍通过NFR2-GPX7通路延缓衰老的模型。核因子红细胞相关因子2(Nrf2)是调节细胞抗氧化反应的主要转录因子。通过结合到抗氧化反应元件(IS),Nrf2刺激广泛的抗氧化酶的表达,其中谷胱甘肽过氧化物酶7(GPX7)是一种独特的ER定位。过氧化物酶在年轻细胞中,足够的nrf2转录诱导GPX7表达以防御氧化应激。在老细胞中,nrf2和gpx7表达减少,氧化应激积累。小剂量二甲双胍可促进Nrf2核转位表达GPX7以减轻细胞衰老。

资料来源:Fang J, Yang J, Wu X, et al. Metformin alleviates human cellular aging by upregulating the endoplasmic reticulum glutathione peroxidase


 2)白藜芦醇

一种多酚类化合物,可提高SIRT1的活性,维护线粒体呼吸链的正常功能。研究发现白藜芦醇不能延长正常饮食小鼠的寿命,也可改善肥胖的代谢失调状况,延长高脂饮食小鼠的寿命。不过对于糖耐量正常的非肥胖妇女来说,添加白藜芦醇并不会增强机体的代谢功能[23]所以白藜芦醇延寿的功效可能是对于特定人群,不是所有人。

3)烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的化合物(NAD+

存在于所有活细胞中,对调节细胞衰老和维持机体正常功能至关重要,也是维持人体年轻态的最重要物质。如果没有它,人将在30秒内死亡。随着时间推移人类和动物体内NAD+水平会显著下降。哈佛医学院衰老生物学中心的联合主任David Sinclair团队不仅揭示了血管老化背后的关键细胞机制,还发现,提高大龄小鼠体内NAD+水平,可逆转大龄小鼠衰老现象会使它们体态和行为看起来更年轻,寿命也比预期的要长,实现大龄小鼠返老还童”[24-25]

NAD+抑制缺口内皮细胞对血管内皮生长因子的敏感性图


血管内皮生长因子刺激在血管生成中上调DLL4配体在顶端细胞中的表达,激活树突细胞中的缺口,触发G-分泌酶复合物切割Notch受体,从细胞膜释放NICD,使其转入细胞核并诱导。通过NAD+增压器NMN激活SIRT1促进VEGF刺激的内皮细胞的迁移、增殖和存活。

在茎细胞中,NMN抑制NVED在VEGF/DLL4刺激和Notch靶基因激活,从而促进发芽。血管内皮生长因子受体抑制剂SU5616或阿昔替尼阻断NMN对血管生成的影响。

资料来源: Li J, Bonkowski MS, Moniot S et al. A conserved NAD+ binding pocket that regulates protein-protein interactions during aging. 


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外源硫化氢激活SIRT1,增强NMN的作用图


NAD+和H2S反向血管老化:NAD+依赖性蛋白去酰基酶SIRT1是从心肌细胞分泌的促血管生成的关键介体。

血管内皮生长因子。经VEGF刺激后,内皮SIRT1抑制Notch胞内结构蛋白(NICD),促进萌发,导致毛细血管增加。

形成、血流和肌肉灌注。年龄导致内皮细胞 NAD+水平降低从而降低SIRT1活性,导致肌肉毛细血管密度的损失。

血流量和耐力。饲喂NAD+促进化合物如烟酰胺单核苷酸(NMN)恢复老年小鼠内皮细胞NAD+和SIRT1活性,增加骨骼肌毛细血管形成和血流量,并改善耐力和肌肉对运动的积极反应。

通过与硫酸氢钠(NaHS)协同处理以提高NAD+和SIRT1信号的上游成分H2S,可以进一步增强NMN的作用。

资料来源:Das A, Huang GX, Bonkowski, et al. Impairment of an Endothelial NAD+-H2S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging Cell.


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 目前,科学家们正试图在人身上获得类似的结果。有研究团队人群随机对照试验提示每天服用含有NAD+前体补充剂的受试对象,在两个月的时间内,其体内NAD+水平有持续而显著增长[26]。哈佛医学院Sinclair教授自己也积极参与到这项研究中,他每天都会服用NAD+,希望通过自己的亲身体验证明NAD+能起作用。他的亲身感受是:他不会像过去那样出现醉酒后不良反应或时差反应,他说话的语速更快了,感觉也更敏锐了,觉得自己变年轻了。随着诸多科学家对NAD+的深入研究,可能不久后将揭晓NAD+是人们寻找已久抗衰老的灵丹妙药

4)其他药物

①雷帕霉素:一种新型免疫抑制剂,通过作用于mTOR, 抑制mTOR信号通路,使其下游的mTORC1S6K生成减少,从而发挥抗衰老作用。该药可使小鼠的寿命延长约60%,而雷帕霉素的类似物RAD001可改善老年人的免疫衰老[18-19]

②亚精胺:一种多聚胺,可延长酵母、果蝇、小鼠的寿命,其具有诱导自噬的作用,可提高年老果蝇的记忆、改善小鼠的心血管健康状况[27]

③锂:在临床上被用作一种情绪稳定剂,给予低剂量的锂后果 蝇的寿命延长了16%,这与其激活了转录因子NRF2(NF-E2-related factor 2)有关。NRF-2存在于蠕虫、 果蝇以及人类中,保护细胞免于氧化损伤。

④奥替普拉:一种 NRF-2的激动剂,可以延缓儿童早衰症体内的间充质干细胞的衰老速度,给该病的治疗带来了新希望[28-29]

 抗氧化剂NRF-2抑制过早老化机理图


资料来源: Kubben N, Zhang W, Wang L, et al. Repression of the antioxidant NRF2 pathway in premature aging


⑤抗氧化剂:怀孕的大鼠服用抗氧化剂,其后代的衰老速度明显慢于正常饮食母鼠的后代[30]

⑥培维索孟(pegvisomant):一种为抗癫痫药,因其能够抑制GH/IGF-1轴,具有抑制衰老相关疾病的潜力[31]

J147:是一种在研的不老长寿药elixir) ,先前已被证明能够在小鼠中治疗阿尔茨海默症,逆转衰老。今年年初,有科学家获得重要进展,解开了围绕J147的一个谜团,即它是如何发挥抗衰老等作用的。他们证实J147与线粒体中的一种蛋白质相结合,从而使衰老细胞、小鼠和果蝇看起来更年轻。

但是这些研究中:无论是雷帕霉素还是亚精胺等,目前都缺乏充足的临床证据来证明其在人体中的抗衰老作用。

还有这些高大上的方式抗衰老

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6. 肠道菌宝宝可辅助抗衰老

  肠道菌群,又被誉为人类的第二基因组,其参与许多重要的生理功能,如食物的消化、新陈代谢、免疫 反应和炎症反应等。同时还有研究发现,肠道菌群还与一些精神疾病,如焦虑、抑郁、自闭、精神分裂及神经 退行性疾病的发生及发展相关[33]。有研究证实,不同年龄段的老年人以及不同健康状态的老年人肠道茵群分布都存在明显差异。而有学者通过植入双歧杆菌可以延长实验鼠寿命,改善老年鼠健康状况,为应用益生茵进行人体延缓衰老提供了依据[34]

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 最新研究报道[35],给果蝇喂食了益生菌和一种叫做Triphala的草药补充剂(富含多酚),这使得果蝇的寿命延长了60%,并且能够保护果蝇免受与衰老相关的慢性疾病(如胰岛素抵抗增加、炎症和氧化应激)的危害,他们认为单一的益生菌配方能够同时作用于多个生物化学信号通路,从而产生广泛且有益的生理作用。目前,美国首家粪便银行”OpenBiome正与多家医院合作研发粪便胶囊,通过胶囊形式口服粪菌可能成为抗衰老的一种新方法。

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肠道微生物宿主通讯机制影响衰老因素的模型图


肠道微生物宿主通讯机制影响衰老因素的模型。肠胃微生物通过直接和间接与代谢、炎症和氧化应激通路联系。这三个维度的生理变化是交叉调节的,同时作用。肠道微生物的作用使其在衰老和与年龄相关的慢性疾病中具有强大的影响力。

缩写:胰高血糖素样肽(GLP)- 1,胰岛素受体(IR),胰岛素受体底物(IRS)- 1,磷酸肌醇3-激酶(PI3K),蛋白kinase B(Akt),雷帕霉素靶(Tor),Forkhead Box

O蛋白(Fox)、固醇调节元件结合蛋白(SREBP)、acetyl CoA carboxylase(ACC)、脂肪

酸性合成酶(Fas)、紧密连接蛋白(TJPS)、脂多糖(LPS)、Toll样受体(TLR)4、核

活化B细胞(NF-KB)、活化蛋白(AP)- 1、肿瘤坏死因子的因子κ轻链增强子(TNF)-α,白细胞介素(IL)- 6,T辅助(Th)17,AMP活化蛋白激酶(AMPK),过氧化物酶体增殖物激活的受体γ共激活因子(PGC)- 1α,sirtuin(SIRT),活性氧(ROS)。

资料来源:Westfall S, Lomis N, Prakash S. Longevity extension in Drosophila through gut-brain communication.


7. 自体细胞活性物质

自体细胞活性物质是指从人体自身血液获取的通过分离、浓缩、提取等技术,经科学验证具有治疗或美容作用的血液浓缩制品。通过局部注射或者外用自体细胞活性物质,促进局部组织修复、再生,以改善衰老征象,可达到局部年轻化、治愈疾患及延缓衰老等目的。随着制备方法的不断改进,自体细胞活性物质经历了从第1代的富血小板血浆(PRP),到第2代的富血小板纤维蛋白(PRF),直至最新的浓缩生长因子(CGF)CGF富含更高浓度的生长因子和CD34+ 细胞,表现出更好的骨组织、软组织及皮肤的再生能力[36-37]。目前,自体细胞活性物质已广泛应用于创面修复、口腔种植、骨折愈合、运动医学及整形美容等多个医学领域,不过在抗衰老领域的应用尚缺乏长期疗效报道

近年来基因重编程技术在抗衰老中研究也变得较为炙热,在体外,山中因子可使成体细胞转化为诱导多能干细胞,后者具有无限分裂的能力。在体内,通过短时间利用山中因子修改表观遗传学标记,不仅可以使早衰小鼠的器官功能得到改善,并且可使其寿命延长30%,还能提高正常老年小鼠肌肉和胰腺组织的再生能力[38]

基因重编程延缓衰老图


资料来源:Ocampo A, Reddy P, Martinez-Redondo P, et al. In vivo amelioration of age-associated hallmarks by partial reprogramming


HOX基因中的 Hoxa9被发现在老年时被重新激活,可损害小鼠肌肉干细胞功能,从而降低其骨骼肌再生能力;通过药物抑制引起Hoxa9激活的表观遗传修饰,可以恢复小鼠骨骼肌的再生能力[39]。衰老伴随的表观遗传修饰是基因重编程的重要靶点。除了核基因组,以线粒体基因组为治疗靶点的线粒体捐赠技术不仅可避免致病性突变的传递,还能通过线粒体的非致病性差异影响机体衰老的速度[31]

衰老最直观的表征是皮肤起皱、松弛、暗沉。科学家们发现,这种起皱还发生在细胞内部, 进一步研究发现,核膜起皱是因为缺乏一种化合物——lamin,一种以多种形式存在的细胞蛋白。

8. 细胞祛皱剂

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细胞内部起皱是衰老的表现图


图a:青年和老年小鼠肝切片。年轻肝脏的细胞核呈圆形(顶面板),而老年肝脏的细胞核形状不规则。

图b:用苏木精和曙红染色的年轻和老年小鼠的代表性肝切片。脂质在组织切片中,通过在老肝脏(箭头、底面板)中存在脂滴来明显积累。

资料来源:Kopcllick JJ.Lessons learned from studies with the growth hormone receptor[J].Growth Horm IGF Res


虽然对于细胞核膜而言,并没有去皱膏,但科学家们想到一个可能的策略:利用病毒去除皱纹,使膜表面重返平滑,从而恢复细胞的功能(类似于年轻的时候)[41]

小结

衰老是一个慢性持久的过程,抗衰老也必定不能一蹴而就。就目前已知的抗衰老方法,我们不能完全杜绝衰老,但可以预防其发生,避免其加快。其最安全有效的莫过于健康的生活方式,即适量饮食、食用健康食物、适当体育锻炼、保证充足睡眠等。权威研究表明合理的生活方式可以让女性寿命延长约14年,男性延长12年左右[42]。另外吃一些药物或保健品或许可以事半功倍地辅助延年益寿,不过大部分药物如尚处于基础实验或动物实验研究阶段,缺乏人群研究的依据。

随着基础、临床以及转化医学的进展,灵丹妙药的研发, 终将,岁月虽蹉跎,而青春不流逝,人们可以长生不老返老还童过上更长久,更健康的生活!

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资料来源:Larrick JW, Mendelsohn AR .Finally, a Regimen to Extend Human Life Expectancy. Rejuvenation Res.


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